一、药物介绍
米诺环素(minocycline) 作为半合成的第二代四环素类抗菌药物，其药代动力学特征及对Ab的抗菌活性和耐药性具有独特优势，因此可作为治疗鲍曼不动杆菌（Ab）及多重耐药Ab的重要选择。
1、药代动力学
相对于其他四环素类抗菌药物，米诺环素脂溶性较高，药代动力学具有一些显著特征，具体体现在以下方面 ：(1)组织渗透性强：米诺环素脂溶性高，具有较强的组织渗透性，易渗透人许多组织和体液中，如甲状腺、肺、脑和前列腺等，与其他四环素类相比在脑脊液中具有更高的浓度。(2)生物利用度高：口服吸收完全，几乎不受食物影响。(3)半衰期长：由于米诺环素组织分布广，需要较长时间才能将其清除，在单剂量给药100mg或200mg后，其半衰期约为10～24h。(4)代谢产物具有抑菌活性：米诺环素主要由肝脏代谢，代谢产物通常具有抑菌活性，其中最主要的代谢产物是9-羟基米诺环素、N-脱甲基衍生物和差向异构化产生的米诺环素4位异构体。(5)肾功能不全患者耐受性较好：米诺环素主要通过肝胆系统排泄，少量原形药通过肾脏 (5％ ～12％)排泄，推测米诺环素的消除不依赖于肾功能 。(6)药代动力学／药效动力学 (PK／PD)参数与疗效密切相关：已有证据提示PK／PD参数血药浓度一时间曲线下面积／最低抑制浓度 (AUC／MIC)与米诺环素抗Ab的疗效密切相关，可作为临床用药物剂量调整的参考指标。
2、耐药机制
与四环素、多西环素和替加环素等其他四环素类抗菌药物相同，米诺环素主要通过外膜蛋白质通道进入Ab，并通过与核糖体30S亚基氨酰基的A位结合， 阻断氨酰基tRNA连接，阻止肽链的延伸过程，从而抑制细菌蛋白质合成，发挥抗菌作用。Ab对四环类抗菌药物的耐药机制主要包括外排泵和核糖体保护蛋白，然而很多机制并不能限制米诺环素的抗菌活性。例如TetA是Ab主要 易化子超家族 (MFS)中最常见的外排泵之一 ，其可以介导四环素和多西环素耐药，但不介导米诺环素耐药。AdeABC是Ab耐药结节化细胞分化家族 (RND)主要外排泵之一 ，AdeABC过表达可介导新型甘氨酰环素类抗菌药物替加环素排出胞外 ，导致Ab对替加环素耐药，然而却不影响米诺环素的敏感性 。因此，米诺环素在避免耐药机制方面具有独 特优势。
2019年中国CHINET耐药监测显示，鲍曼不动杆菌，该菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为73.6%和75.1%；对头孢哌酮-舒巴坦和米诺环素的耐药率分别为 46.5%和46.2%，对多黏菌素B和替加环素的耐药率较低（0.3%和3.5%），对其他测试药的耐药率多在40%以上。
2019年，全国细菌耐药监测（CARSS）监测数据显示鲍曼不动杆菌对米诺环素的中介和敏感率达81.2%。未提及替加环素的敏感率。
二、治疗方案
在《中国鲍曼不动杆菌感染诊治和防控专家共识（2012）》，不动杆菌感染的药物选择有
舒巴坦及含舒巴坦的β内酰胺类抗生素的复合制剂碳青霉烯类抗生素多粘菌素替加环素其他四环素类抗菌药物氨基糖苷类抗菌药物其他单药治疗方案：
非多重耐药：敏感的β-内酰胺类或其他抗菌药物多重耐药（MDR）：根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类泛耐药/全耐药（XDR/PDR）：含舒巴坦合剂或舒巴坦、多粘菌素或替加环素为基础的联合治疗两种抗菌药物联合：
含舒巴坦合剂或舒巴坦+米诺环素/多西环素/多粘菌素/利福平/氨基糖苷类/碳青霉烯类三种抗菌药物联合：
含舒巴坦合剂或舒巴坦+多西环素+碳青霉烯类三、临床试验
美国食品药品监督管理局 (FDA)批准米诺环素针剂用于治疗Ab感染，给药方案为米诺环素100mg静脉滴注，每12h一 次。国内目前无米诺环素针剂，可使用口服片剂 (100mg，每12h一次)与其他抗菌药物联合治疗多重耐药Ab感染。目前尚无 随机对照试验对米诺环素治疗Ab感染的疗效进行评估，但多项回顾性研究评估了单用米诺环素或联合其他抗菌药物治疗多重耐药Ab感染的疗效。
国内的研究2和研究3结果显示，米诺环素联合舒巴坦钠比头孢哌酮舒巴坦钠单药治疗多重耐药鲍曼不动杆菌肺炎有效性更高（94.44%VS66.67%）。但研究4显示，米诺环素联合头孢哌酮舒巴坦钠治疗重症肺炎前后PCT、hsCRP、CRP降幅以及患者IgM、IgG水平均不及替加环素联合头孢哌酮舒巴坦钠。
国外的研究5，评估了2010～2013年55例接受米诺环素静脉注射治疗多重耐药Ab感染患者的临床疗效和微生物学结果，所有患者均接受米诺环素单药治疗(3例 )或米诺环素与其他药物联合治疗 (52例)，结果显示，73％ (40／55)的患者治疗结果为临床治愈，78％(43／55)的患者显示细菌清除，且所有患者均未发生与米诺环素相关的不良事件。研究6，在2004～2007年55例耐碳青霉烯Ab的呼吸机相关性肺炎 (VAP)患者进行了一项回顾性分析。所有患者均接受不同抗菌药物单药治疗或联合治疗，其中基于米诺环素为治疗药物的有效率约为80.6％，粘菌素类约为66.7％，氨基糖苷类约为77.8％，舒巴坦约为60.0％。研究7，对2009-2012年7例耐碳青霉烯Ab感染患者接受米诺环素治疗的疗效进行了回顾性分析。结果显示，7例接受米诺环素治疗的患者中有5例治疗有效，有效率约为71％，且患者均未出现由米诺环素引起的不良反应。在另外两项病例数较少的回顾性研究中[8-9]，接受米诺环素治疗的多重耐药Ab感染患者中治愈率均为 100％(分别为4例和6例)。
综上所述，米诺环素单用治疗多重耐药Ab感染的疗效尚缺少足够的证据支持，但米诺环素联合多粘菌素、舒巴坦钠等抗菌药物治疗多重耐药Ab感染的临床研究结果显示疗效较为理想，可作为抗多重耐药Ab感染的重要选择。
绝大多数研究对象为Ab相关性肺炎，米诺环素是否适用于Ab引起的泌尿系感染、皮肤软组织感染、中枢感染等其他部位感染，还需要进一步研究。
四、用药方案
米诺环素100mg q12h ivgtt或po（首次加倍）[10]。米诺环素可安全地用于肾功能不全患者 ，不需要调整剂量。
目前无统一的抗感染治疗疗程，具体疗程取决于感染严重程度、并发症、病原菌的耐药性。
五、不良反应
1.菌群失调：本品引起菌群失调较为多见。轻者引起维生素缺乏，也常可见到由于白色念珠菌和其他耐药菌所引起的二重感染。亦可发生难辨梭菌性假膜性肠炎。
2.消化道反应：食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、口腔炎、舌炎、肛门周围炎等；偶可发生食管溃疡。
3.肝损害：偶见恶心、呕吐、黄疸、脂肪肝、血清氨基转移酶升高、呕血和便血等，严重者可昏迷而死亡。
4.肾损害：可加重肾功能不全者的肾损害，导致血尿素氮和肌酐值升高。
5.影响牙齿和骨发育：本品可沉积于牙齿和骨中，造成牙齿黄染，并影响胎儿、新生儿和婴幼儿骨骼的正常发育。
6.过敏反应：主要表现为皮疹、荨麻疹、药物热、光敏性皮炎和哮喘等。罕见全身性红斑狼疮，若出现，应立即停药并作适当处理。
7.可见眩晕、耳鸣、共济失调伴恶心、呕吐等前庭功能紊乱(呈剂量依耐性，女性比男性多见)，常发生于最初几次剂量时，一般停药24～48小时后可恢复。
8.血液系统：偶有溶血性贫血、血小板减少、中性粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多等。
9.维生素缺乏症：偶有维生素K缺乏症状(低凝血酶原症、出血倾向等)、维生素B族缺乏症状(舌炎、口腔炎、食欲不振、神经炎等)等。
10．颅内压升高：偶见呕吐、头痛、复视、视神经乳头水肿、前囟膨隆等颅内压升高症状，应立即停药。
11.休克：偶有休克现象发生，须注意观察，如发现有不适感、口内异常感、哮喘、便意、耳鸣等症状时，应立即停药，并作适当处理。
12.皮肤：斑丘疹、红斑样皮疹等；偶见剥脱性皮炎、混合性药疹、多形性红斑和Steven-Johnson综合征。长期服用本品，偶有指甲、皮肤、粘膜处色素沉着现象发生。
13.其他：偶有头晕、倦怠感等。长期服用本品，可使甲状腺变为棕黑色，甲状腺功能异常少见。罕见听力受损。
最后，加强了解鲍曼不动杆菌的感染特点、分布特征及耐药特点，针对性地采取干预措施，以降低其发病率和病死率，对临床合理用药和医院感染控制有积极意义。
参考文献
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